Le clonage : le point de vue de l'Église en 2008

 
Extrait de Dignitas Personæ concernant le clonage humain

28. Par clonage humain, on désigne la reproduction asexuée et agamique de la totalité d’un organisme humain afin de produire une ou plusieurs « copies » substantiellement identiques à l’unique progéniteur [47] du point de vue génétique.
 Le clonage est proposé avec deux objectifs fondamentaux: l’un reproductif, c’est-à-dire visant à obtenir la naissance d’un enfant cloné, et l’autre thérapeutique ou de recherche. Le clonage reproductif serait théoriquement en mesure de répondre à certains besoins spécifiques comme le contrôle de l’évolution humaine, la sélection des êtres humains avec des qualités supérieures, la présélection du sexe de l’enfant à naître, la production d’un enfant qui soit la « copie » d’un autre, la production d’un enfant pour un couple souffrant de formes d’infertilité pour lesquelles il n’existe pas d’autres solutions curatives. En revanche, le clonage thérapeutique est proposé come le moyen de produire des cellules souches embryonnaires dotées d’un patrimoine génétique prédéterminé, afin de surmonter le problème de rejet (immuno-incompatibilité) ; il est donc lié à la question de l’utilisation des cellules souches embryonnaires.
Les tentatives de clonage ont suscité une grande préoccupation dans le monde entier. Plusieurs organismes au niveau national et international ont exprimé des jugements négatifs sur le clonage humain et, dans la plupart des pays, il a été interdit.
Le clonage humain est intrinsèquement illicite dans la mesure où, en portant à l’extrême le caractère négatif du jugement éthique relatif aux techniques de fécondation artificielle, au plan éthique, il entend donner origine à un nouvel être humain sans aucun lien avec l’acte de don réciproque entre deux époux et, plus radicalement, sans aucun lien avec la sexualité. Cette situation suscite des abus et des manipulations qui portent gravement atteinte à la dignité humaine [48].

29. Si le clonage avait un but reproductif, on imposerait au sujet cloné un patrimoine génétique déjà fixé, en le soumettant de fait - comme cela a été dit - à une forme d’esclavage biologique de laquelle il pourrait difficilement s’affranchir. Le fait qu’une personne s’arroge le droit de déterminer arbitrairement les caractéristiques génétiques d’un autre, est une grave offense à sa dignité et à l’égalité fondamentale entre les hommes.
L’originalité de chaque personne dérive de la relation particulière entre Dieu et l’homme dès les premiers instants de son existence. Ceci oblige à en respecter la singularité et l’intégrité, y compris aux plans biologiques et génétiques. Chacun d’entre nous rencontre dans l’autre un être humain qui doit son existence et ses caractéristiques propres à l’amour de Dieu, dont seul l’amour entre les époux constitue une médiation conforme au dessein du Créateur et Père céleste.

30. Le soi-disant clonage thérapeutique est encore plus grave au plan éthique. Créer des embryons dans le but de les supprimer, est totalement incompatible avec la dignité humaine, même si l’intention est d’aider les malades, car cela fait de l’existence d’un être humain, même à son stade embryonnaire, rien de plus qu’un moyen à utiliser et à détruire. Il est gravement immoral de sacrifier une vie humaine dans un but thérapeutique.
Les objections éthiques soulevées par plusieurs personnes contre le clonage thérapeutique et contre l’utilisation d’embryons humains produits in vitro, ont amené des scientifiques à rechercher de nouvelles techniques, qui sont présentées comme capables de produire des cellules souches de type embryonnaire, sans que cela présuppose cependant la destruction de véritables embryons humains [49]. Ces propositions ont suscité beaucoup d’interrogations au niveau scientifique et éthique, notamment en ce qui concerne le statut ontologique du « produit » ainsi obtenu. Tant que ces doutes ne sont pas clarifiés, on doit tenir compte de ce qu’a déjà affirmé l’Encyclique Evangelium vitae: « l'enjeu est si important que, du point de vue de l'obligation morale, la seule probabilité de se trouver en face d'une personne suffirait à justifier la plus nette interdiction de toute intervention conduisant à supprimer l'embryon humain »[50].

Notes   [47] En l’état actuel des connaissances, les techniques mises en oeuvre pour réaliser le clonage humain sont au nombre de deux: la fission gémellaire et le transfert du noyau. La fission gémellaire consiste dans la séparation artificielle de cellules ou de groupes de cellules à partir d’un embryon, au cours des premières phases de son développement, et dans le transfert successif de ces cellules dans l’utérus dans le but d’obtenir, de manière artificielle, des embryons identiques. Le transfert du noyau, ou clonage proprement dit, consiste dans l’introduction d’un noyau prélevé d’une cellule embryonnaire ou somatique dans un ovocyte préalablement énucléé, suivie de l’activation de cet ovocyte qui, par conséquent, est amené à se développer comme un embryon.   [48] Cf. Congrégation pour la Doctrine de la Foi, Instruction Donum vitae, I, 6 : AAS 80 (1988), 84 ; La Documentation catholique 84 (1987), p. 354 ; Jean-Paul II, Discours aux Membres du Corps Diplomatique accrédité auprès du Saint-Siège (10 janvier 2005), n. 5: AAS 97 (2005), 153 ; La Documentation catholique 102 (2005), p. 113.
   [49] Les nouvelles techniques de ce genre sont, par exemple : la parthénogenèse appliquée à l’homme, le transfert  d’un noyau altéré  (Altered Nuclear Transfer : ANT) et les techniques de reprogrammation de l’ovocyte ( l’OAR -Oocyte Assisted Reprogramming).
  [50] Jean-Paul II, Encycl. Evangelium vitæ, n. 60 : AAS 87 (1995), 469 ; La Documentation catholique 92 (1995), p. 382.

Remarque

Dignitas Personæ est une instruction de la Congrégation pour la doctrine de la foi parue le 8 septembre 2008. Texte complet ici.

Annonce de clonage thérapeutique chez l'homme

Il y a maintenant quelques heures, la revue Cell a tweeté l'annonce d'un "red hot paper".

Red hot paper online today at Cell @ 12 PM EST
— Cell at CellPress (@CellCellPress) 15 mai 2013

Il s'agissait de l'annonce de la mise au point d'une méthode de clonage chez l'homme. Le petit monde scientifique des cellules souches est en effervescence. Huit ans après la même annonce par une équipe coréenne de triste mémoire (tout était faux et les oocytes extorqués aux étudiantes du laboratoire), une équipe américaine a finalement réussi à cloner des embryons humains en transférant un noyau de cellules provenant de fœtus ou de très jeunes enfants dans un oocyte. Les embryons obtenus ont été détruits au stade blastocyste pour obtenir des cellules souches embryonnaires humaines (CSEH). La même équipe affirme que cela ne peut pas conduire à un enfant car ils essayent depuis des années sur des singes sans succès ; ils prépareraient une publication démontrant que leur technique ne peut pas permettre un clonage reproductif. Mais d'autres s'y mettront certainement... c'est en tout cas l'avis du bioéthicien O. Carter Snead de l'université Notre Dame dans l'Indiana.

Quel intérêt ?
Cette publication marque indéniablement le franchissement d'une borne technique et éthique. Mais elle n'a rien de révolutionnaire scientifiquement par rapport aux cellules iPS : la reprogrammation par quatre facteurs découverte par Yamanaka est beaucoup plus impressionnante que celle consistant à placer un noyau adulte dans un oocyte. De plus ils n'ont pour le moment reprogrammé que des cellules relativement jeunes, puisqu'elles avaient au plus quinze mois (neuf mois de grossesse puis huit mois après la naissance). Cette méthode d'obtention de cellules souches embryonnaires semble complètement dépassée en ces temps où les cellules iPS ont largement remporté la mise avec la reprogrammation de cellules prélevées chez des personnes âgées et non seulement chez un très jeune enfant, sans parler de la conversion directe ou transdifférenciation. D'autant plus que pour avoir des cellules iPS, nul n'est besoin d'oocytes humains obtenus dans des conditions que l'on connait * : les donneuses, dont une a donné plus de quinze oocytes, ont reçu entre 3000 et 7000$ dans ce cas précis ; sans compter qu'il s'agit bien de créer des embryons dans l'unique but de les détruire pour en extraire des lignées de CSEH. Ici il a fallu sacrifier plus de 120 embryons pour obtenir six lignées (source ; je n'ai pas refait les calculs)... Les auteurs de l'article eux-mêmes considèrent comme un succès le fait de pouvoir dériver une seule lignée à partir d'un cycle de prélèvement d'oocytes ; allez dire ça aux "donneuses" pour les rassurer !
L'argument principal en faveur du clonage thérapeutique est essentiellement que le processus de reprogrammation serait plus complet et que les nouvelles lignées auraient moins de défauts. Ce n'est nullement démontré à ce jour dans l'article publié par Cell et les auteurs oublient de citer la très récente revue parue dans Nature Reviews Genetics en octobre 2012 montrant que les cellules iPS n'ont pas plus de défauts que les CSEH (j'en ai parlé ici). Et Nature de citer un scientifique : "Honnêtement, le plus surprenant dans cet article c'est que certains font encore du clonage à l'ère des cellules iPS." ["Honestly, the most surprising thing [about this paper] is that somebody is still doing human [SCNT] in the era of iPS cells"].

Ces embryons sont-ils humains ?
Génétiquement il ne fait aucun doute que ces embryons sont humains : tout est humain dans ces expériences, depuis le noyau prélevé sur un enfant jusqu'à l'oocyte. Et pour savoir s'il s'agit bien de clonage et donc d'un embryon à part entière, un petit d'homme, il suffit de repenser à Dolly. C'était bien une brebis comme toutes les autres. Donc aucun doute n'est permis, implantés ou non, ces embryons obtenus par clonage sont autant humains que vous et moi.

* pour ceux qui ne sauraient pas comment on obtient des oocytes je conseille de chercher "ponction folliculaire" sur google. En gros cela consiste à introduire une aiguille à travers la paroi vaginale afin de prélever les oocytes après de lourds traitements hormonaux. Comme l'a drôlement fait remarqué Mary Meets Dolly dans un billet sensationnel "si pour obtenir des spermatozoïdes, il fallait aller les chercher directement dans les testicules avec une aiguille après injection d’hormones, la recherche sur les cellules souches embryonnaires et le clonage serait encore de la science-fiction." Pour les anglophones son billet sur l'article de Cell est ici.

De le recherche éthique avec les cellules souches embryonnaires… de souris

 
Comment faire progresser la recherche en combinant l’homme, la souris, les cellules souches embryonnaires et les cellules iPS de façon parfaitement éthique ? La preuve par des équipes de Harvard, Yale et Boston.

En hommage à FG

La revue Cell Stem Cell a publié le mois dernier un brillant exemple de recherche à base de cellules souches embryonnaires de souris et de cellules iPS humaines. Le but était d’identifier un possible nouveau traitement pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de maladie de Charcot ou maladie de Lou Gherig, une maladie rare touchant une personne sur 25 000 environ. Cette maladie entraine la dégénérescence des neurones moteurs et aucun médicament n’a à ce jour prouvé une réelle efficacité ; seule le riluzole permet de retarder la mort du patient de deux à trois mois. Deux molécules prometteuses (olesoxime et dexpramipexole) ont récemment échoué à dépasser le stade des essais cliniques de phase III. L’espérance de vie étant d’environ trois ans lorsque l’ALS est diagnostiquée, il est important de trouver de meilleurs traitements.

Des cellules souches embryonnaires de souris
Pour identifier de nouvelles molécules les chercheurs ont d’abord utilisé des cellules souches embryonnaires (CSE) de souris porteuses ou non d’une mutation induisant cette maladie. Ils ont ensuite induit la différenciation de ces CSE de souris en neurones moteurs. Puis ils ont testé des milliers de molécules afin d’identifier celles qui pourraient permettre une meilleure survie des deux types de neurones, afin de ne pas affecter les neurones encore intacts chez un patient tout en améliorant la survie des neurones malades. C’est ainsi qu’ils ont isolé une molécule appelée kenpaullone.

De neurones moteurs de la souris à ceux de l’homme
Afin de passer de la souris à l’homme les chercheurs ont ensuite exploité la technologie des cellules iPS en reprogrammant des cellules issues de deux patients atteints de SLA. En testant en parallèle la nouvelle molécule identifiée et les deux autres n’ayant pas passé la barre des essais cliniques ils ont pu démontré que le kenpaullone avait un effet bénéfique largement supérieur à celui de l’olesoxime alors que le dexpramipexole n’avait aucun effet. Pour être impartial il faut ajouter qu’ils ont également testé une lignée de CSE humaines où le même résultat a été obtenu, mais on voit mal ce que cela apporte par rapport aux cellules iPS issues de patients.

Ce qu’il reste à faire et ce qu’il faut retenir
Si ce travail est très prometteur, le kenpaullone n’a prouvé son efficacité que sur des cellules en culture à ce stade. Et avant de passer à des essais cliniques il faudra d’abord modifier la molécule pour la rendre plus efficace et capable d’atteindre les neurones moteurs.
Il n’en reste pas moins que la démarche utilisée par ces chercheurs est un très bel exemple de ce qu’on peut faire sans avoir recours à des CSE humaines (si l’on oublie la seule expérience mentionnée mais loin d’être indispensable). Et l’adoption de ce type de protocole aurait ans doute permis d’éviter les très coûteux essais cliniques effectués pour le olesoxime et le dexpramipexole qui sont allés jusqu’en phase III.

Vous voulez un cœur plus jeune ? Demandez du GDF-11

 
Un autre exemple de thérapie cellulaire sans cellules souches : les parois du cœur s’épaississent avec l’âge pouvant conduire à une insuffisance cardiaque diastolique. Pour la première fois on a trouvé un moyen simple de rajeunir le cœur, au moins chez les souris… et c’est garanti sans cellules souches.

Dracula n’avait pas (tout à fait) tort

Vous qui avez toujours rêvé de retrouver un cœur de jeune homme ou de jeune fille, tout espoir n’est pas perdu, mais il vous faudra du sang jeune ! Il faut d’abord remonter au XIXe siècle, époque où l'on a appris à réaliser une parabiose, à savoir relier les systèmes sanguins de deux souris (sans Dracula donc !). Cela permet notamment d’examiner l’effet qu’aura la présence du sang d’une souris jeune sur une souris plus âgé. Des chercheurs du Harvard Stem Cell Institute, institut dont j’ai parlé récemment, ont repris ces expériences pour étudier l’effet de la parabiose sur le muscle cardiaque. Ils ont ainsi découvert qu’une conséquence étonnante de ce traitement est un rajeunissement du cœur dont les parois redeviennent plus fines, pouvant limiter les risques d’insuffisance cardiaque diastolique (mais ce dernier point n’est pas encore démontré).

Encore une hormone aux propriétés étonnantes

Ces chercheurs ont ensuite réussi à isoler le facteur responsable de ce rajeunissement ; il s’agit d’un facteur de croissance appelé GDF-11 qui est abondamment fabriqué chez les jeunes souris mais dont la concentration diminue avec l’âge. L’injection de cette protéine seule, sans parabiose, a permis de récapituler ce rajeunissement cardiaque, démontrant que cette protéine était à elle seule responsable de cet effet. Il reste à espérer que l’effet sera le même chez l’homme et on aura alors un traitement potentiel simple pour pallier ces défauts apparaissant avec l’âge et à ce jour impossibles à traiter.

Le sérieux de cette étude ? Elle est publiée dans Cell et a été immédiatement commentée dans Nature et Science. Dans le même numéro de Cell il est question de la bêtatrophine dont j’ai parlé dernièrement, une hormone susceptible de traiter le diabète. Quand on dit qu’il ne faut pas tout miser sur les cellules souches…

Critique du projet de loi relatif à la recherche sur l'embryon ou les cellules souches embryonnaires

"Après deux semaines d’interruption, le Parlement reprendra ses travaux à compter du 13 mai avec un programme chargé jusqu’à la suspension estivale. Il devra d’abord achever l’examen des projets de loi entamés, afin de permettre leur mise en application dès la rentrée de septembre, ainsi que l’examen de la proposition de loi autorisant sous certaines conditions la recherche sur l'embryon et les cellules souches embryonnaires."
Extrait du compte rendu du conseil des ministres du 7 mai 2013

Mais quelle est donc cette proposition de loi. Elle est ainsi intitulée : "Proposition de loi tendant à modifier la loi n° 2011-814 du 7 juillet 2011 relative à la bioéthique en autorisant sous certaines conditions la recherche sur l’embryon et les cellules souches embryonnaires."
Il manque juste deux mots essentiels. Tel quel, ce titre met hors la loi tous les laboratoires travaillant sur les embryons animaux ou les cellules souches embryonnaires animales car aucun de ces laboratoires n'a demandé l'avis de l'agence de la biomédecine (ABM). Il faudrait intituler la loi "(...)
la recherche sur l’embryon humain et les cellules souches embryonnaires humaines."

Critique de l'article unique de cette proposition de loi

« Art. L. 2151-5. – I. – Aucune recherche sur l’embryon humain ni sur les cellules souches embryonnaires ne peut être entreprise sans autorisation. Un protocole de recherche conduit sur un embryon humain ou sur des cellules souches embryonnaires issues d’un embryon humain ne peut être autorisé que si :
« 1° La pertinence scientifique de la recherche est établie ;

La pertinence scientifique de la recherche peut toujours être établie d’une façon ou d’une autre donc cet article ne constitue en rien une condition.

« 2° La recherche, fondamentale ou appliquée, s’inscrit dans une finalité médicale ;

Encore une fois il est facile de trouver une finalité médicale à toute recherche. Les chercheurs ont l’habitude de justifier ainsi leurs recherches ; et même les articles scientifiques médiocres peuvent conclure que cela ouvre de nouvelles pistes pour une maladie ou l’autre.

« 3° En l’état des connaissances scientifiques, cette recherche ne peut être menée sans recourir à ces embryons ou ces cellules souches embryonnaires ;

Les cellules souches embryonnaires ont été définies comme l’étalon-or des cellules souches ; “L’état des connaissances scientifiques” ne permettra donc jamais d’interdire un projet de recherche car il n’y aura jamais rien pour remplacer cet étalon-or.

« 4° Le projet et les conditions de mise en œuvre du protocole respectent les principes éthiques relatifs à la recherche sur l’embryon et les cellules souches embryonnaires.

Quels sont ces principes éthiques, où sont-ils définis ? En droit français, européen ? Un principe éthique, dans notre monde relativiste, ne signifie strictement rien. On connaît des bioéthiciens qui justifient l’infanticide… Des références précises seraient indispensables. En l’état cela ressemble fort à une simple précaution oratoire ne permettant pas de refuser le moindre projet.

(…)

« III. – Les protocoles de recherche sont autorisés par l’Agence de la biomédecine après vérification que les conditions posées au I du présent article sont satisfaites. La décision de l’agence, assortie de l’avis du conseil d’orientation, est communiquée aux ministres chargés de la santé et de la recherche qui peuvent, dans un délai d’un mois et conjointement, demander un nouvel examen du dossier ayant servi de fondement à la décision :

« 1° En cas de doute sur le respect des principes éthiques ou sur la pertinence scientifique d’un protocole autorisé. L’agence procède à ce nouvel examen dans un délai de trente jours. En cas de confirmation de la décision, la validation du protocole est réputée acquise ;

« 2° Dans l’intérêt de la santé publique ou de la recherche scientifique, lorsque le protocole a été refusé. L’agence procède à ce nouvel examen dans un délai de trente jours. En cas de confirmation de la décision, le refus du protocole est réputé acquis.

« En cas de violation des prescriptions législatives et réglementaires ou de celles fixées par l’autorisation, l’agence suspend l’autorisation de la recherche ou la retire. L’agence diligente des inspections comprenant un ou des experts n’ayant aucun lien avec l’équipe de recherche dans les conditions fixées à l’article L. 1418-2.

Si je lis correctement le point III, la décision de l’agence de biomédecine se base sur l’avis du conseil d’orientation. La composition de ce conseil qui date de 2011 pour une durée de trois ans est donc déterminante. Il comprend à l’heure actuelle trente et un membres issus de nombreuses composantes. On y trouve des experts scientifiques, des représentants de malades, d’associations familiales, de différents comités consultatifs etc. Bref, il y a très peu de gens à même de juger de la pertinence scientifique du projet, de la finalité médicale ou de l'impossibilité d'effectuer ces recherches autrement. On comprend mieux pourquoi cela est devenu une chambre d’enregistrement des projets, avec plus de cent soixante dix autorisations pour moins de dix refus en treize ans. Cela fait un taux de validation supérieur à 95% ! Pour mémoire l’agence nationale de la recherche (ANR) finance moins de 20% des projets qui lui sont proposés. Certes l’ABM ne donne pas de financements donc c’est plus facile de valider des projets ; mais il est certain que même si l’ANR disposait de fonds sans limite elle ne financerait jamais 95% des projets. Alors que tous les projets scientifiques sont normalement évalués par des pairs de façon anonyme, conduisant à un taux de rejets important, rien de tel ici… Quand on sait que le meilleur moyen de modéliser une maladie est de reprogrammer des cellules de patients et que l'ABM a validé des projets consistants à détruire des embryons atteints de maladies pour avoir un tel modèle, on peut avoir de sérieux doutes sur la validité du travail de l'ABM. Cela était en effet expressément interdit... Si on passe à un régime d'autorisation, les risques de dérives seront innombrables.

Traiter le diabète sans insuline et sans cellules souches ?

 
La thérapie cellulaire est grosse des mêmes promesses que la thérapie génique il y a 20 ans. Mais de même que la thérapie génique tarde à montrer son efficacité, il ne faut pas tout miser sur les cellules souches.

Le diabète de type 2 est une maladie dévastatrice affectant plus de 300 millions de personnes dans le monde. Il est dû à une déficience des cellules du pancréas appelées cellules bêta qui sécrètent l’insuline et régulent ainsi le taux de sucre contenu dans le sang. Les cellules souches semblaient une bonne façon de renforcer ou reconstituer un pancréas déficient : pas moins de 700 articles de recherche parlent de diabète et de cellules souches embryonnaires (au 1er mai sur pubmed). C’était sans compter sur la bêtatrophine, petite dernière de la grande famille des hormones qui régulent le développement et l’homéostasie du corps.

Dans un article publié par la très prestigieuse revue Cell (qui publia en 2006 les travaux de Yamanaka sur les cellues iPS) Douglas Melton, co-directeur du Harvard Stem Cell Institute de Cambridge (USA) et ses collaborateurs viennent d’identifier une nouvelle hormone qu’ils sont appelé la bêtatrophine. Après avoir traité des souris de façon à bloquer leur production d’insuline, ils ont cherché à savoir comment les souris répondaient. Ils ont ainsi trouvé un gène dont l’expression augmente alors considérablement et qui code une protéine sécrétée par le foie et les cellules adipeuses. L’introduction de copies supplémentaires de ce gène codant la bêtatrophine est capable d’induire la multiplication des cellules bêta du pancréas, mais n’a aucun effet sur les autres tissus. On peut ainsi corriger les défauts de sécrétion d'insuline ce qui permettrait de traiter un diabète de type 2, voire aussi de type 1.

Ce qu’il reste à faire 
Pour le moment cette étude a été réalisée chez des souris encore jeunes. Il reste à démontrer que la bêtatrophine aura le même effet chez des souris plus âgées, et bien sûr il faut espérer que cette hormone aura le même effet chez l’homme. D’autre part la bêtatrophine elle-même n’a pas encore été isolée car les recherches ont été effectuées à partir du gène codant cette protéine et non directement avec la protéine. L’équipe de recherche s’est associée à deux entreprises de biotechnologie pour synthétiser cette protéine en grande quantité ; on parle à l’heure actuelle d’un délai de deux ans avant d’avoir produit une quantité suffisante de bêtatrophine pour des essais chez l’homme.

Une avancée majeure reconnues par Nature et Science
C’est cependant un grand espoir pour le traitement du diabète de l’avis de plusieurs spécialistes tels que Matthias Hebrok, directeur du “Diabetes Center” de l’université de San Francisco, ou Henrik Semb, directeur du “Centre danois des cellules souches” à Copenhague au Danemark. D'ailleurs les revues rivales Science et Nature ne s'y sont pas trompées en consacrant immédiatement une annonce à cet article. Des injections hebdomadaires ou mensuelles voire moins fréquentes de cette molécule pourrait remplacer les injections quotidiennes d’insuline. Et cela démontre de façon magistrale à quel point la recherche sur les cellules souches, embryonnaires ou non, ne doit pas occulter les progrès fantastiques réalisés en suivant d’autres routes. Ironie de l’histoire, Douglas Melton utilise aussi dans son laboratoire des cellules souches embryonnaires humaines qui n’auront servi à rien pour obtenir ce résultat.

Autre source : Science Daily

L’embryon, un amas de cellules ?

Amas de cellules, boules de cellules : c’est ainsi que certains parlementaires et chercheurs désignent l’embryon. Est-ce vrai ?

Pour répondre à cette question il faut d’abord savoir ce qu’on entend par l’embryon. C’est en effet une petite boule de quelques cellules : les embryons sont en général congelés lorsqu’ils sont composés de quatre à huit cellules mais on peut aussi congeler un zygote (la cellule issue de la fécondation) ou des stades plus tardifs comme le blastocyste. C’est des blastocystes qu’on extrait les cellules qui vont donner naissance aux lignées de cellules souches embryonnaires humaines (CSEH) ; à ce moment là l’embryon est formé entre autre de 70 à 100 cellules pluripotentes qui ont toutes, pour autant qu’on sache, le même potentiel.

Embryon deux cellules, puis quatre cellules, puis au stade morula (les cellules sont désormais attachées les unes aux autres) et enfin au stade blastocyste où on distingue les cellules externes et les cellules internes.

Il semble que cette petite boule de cellules qui grossit lentement peut n’être considéré que comme un amas cellulaire. Au stade quatre cellules on peut séparer ces cellules qui vont chacune être capable de donner naissance à un embryon ; ce sont des cellules totipotentes équivalentes. De même au stade blastocyste les cellules internes, même si elles ne sont plus totipotentes, ont un caractère pluripotent et sont probablement toutes équivalentes. On peut donc considérer que l’embryon, qu’il contienne quelques cellules ou qu’il ait atteint le stade blastocyste, ne soit qu’un amas de cellules interchangeables.

Cependant ce raisonnement ne tient pas compte de deux qualités fondamentales de l’embryon. D’abord celui-ci se développe et il est évident que le stade de développement réclamé par les chercheurs, qui est le stade blastocyste, est différencié ; en effet le blastocyste est formé de deux structures distinctes : une couche externe qui va donner les tissus extra-embryonnaires comme le placenta ou le cordon ombilical, et les cellules internes qui vont donner naissance à un enfant. Les cellules externes ne sont déjà plus capables d’intégrer le corps du fœtus et n’intéressent pas les chercheurs, tandis que les cellules internes sont déjà programmées pour former le fœtus. Ce n’est donc qu’en apparence qu’on peut parler d’amas cellulaire non différencié ; en réalité le développement a bel et bien commencé.

D’autre part il ne fait aucun doute que ce développement est continu et régulier et qu’il a commencé dès la fécondation. Il n'y a aucune rupture dans le développement précoce de l'embryon : on le voit sur la photo ci-dessus où les cellules embryonnaires se divisent peu à peu pour générer un blastocyste. Et les chercheurs, comme tous les autres, s’honoreraient à protéger et défendre le plus petit et le plus faible, plutôt que de vouloir en faire un vulgaire matériau de recherche. Car si l’on autorise la recherche sur les embryons laissés pour compte lors de fécondation in vitro, on pourrait ensuite être tenté de relancer les demandes de clonage, voire d’embryons hybrides homme/animal. On sait comment cela se passe : dès qu’on a mis le pied dans la porte, il n’est plus possible de refermer celle-ci et elle s’ouvre inexorablement. Il faut donc impérativement non pas autoriser la recherche sur l’embryon mais l’interdire en supprimant toutes les dérogations.

RIP François Jacob

 
François Jacob (à gauche sur la photo), compagnon de la Libération et prix Nobel de physiologie-médecine avec Jacques Monod et André Lwoff en 1965 pour la découverte de la régulation de l’expression des gènes, est mort vendredi. Il avait longtemps travaillé à l’Institut Pasteur. Il était un immense chercheur et l’auteur de plusieurs livres dont La logique du vivant et Le jeu des possibles.

Monod et Mère Teresa
Quand je suis devenu biologiste j’ai lu coup sur coup Le hasard et la nécessité de Monod et Le jeu des possibles de Jacob. Des deux livres, le plus puissant est de très loin celui de Monod que l’on sent plus tourmenté et moins sûr de lui que Jacob. C’est Monod qui aurait bien pu être converti par Mère Teresa lors d’un débat à la télévision canadienne. Les deux comptes-rendus trouvés sur internet (ici et là) évoquent un Monod très secoué souhaitant ne surtout pas recroiser Mère Teresa sous peine de voir son athéisme définitivement ébranlé.

Jacob et la fin de la Vérité
Rien de tel dans Le jeu des possibles de Jacob dont l’avant propos révèle une foi inébranlable dans la science et la certitude que la Vérité n’existe pas : « Il y a belle lurette que les scientifiques ont renoncé à l'idée d'une vérité ultime et intangible, image exacte d'une réalité qui attendrait au coin de la rue d'être dévoilée (...) Que la vie et l’homme soient devenus objets de recherche et non plus de révélation, peu l’acceptent (…) Les catastrophes de l’histoire sont moins le fait des scientifiques que des prêtres et des hommes politiques (…) Ce ne sont pas les idées de la science qui engendre les passions. Ce sont les passions qui utilisent la science pour soutenir leur cause (…) Avoir contribué à casser l’idée d’une vérité intangible et éternelle n’est peut-être pas l’un des moindres titres de gloire de la démarche scientifique. » Pas beaucoup de place pour le doute dans tout ça… Mais il faut cependant reconnaître à Jacob une intuition puissante sur le rôle du bricolage dans l'évolution.
Et je retiendrai aussi cet hommage, tiré du premier chapitre : « Mais c’est sans doute la nature du mythe [sic] judéo-chrétien qui a rendu possible la science moderne. Car la science occidentale est fondée sur la doctrine monastique d’un univers ordonné, créé par un Dieu qui reste hors de la nature et la gouverne par des lois accessibles à la raison humaine. »

Perplexité

 
 Un exemple pris au hasard dans les projets autorisés par l'agence de biomédecine...

En parcourant la liste des projets de recherche autorisés par l'Agence de Biomédecine, je tombe sur ce titre : "Établissement de modèles animaux chimériques Hommes/souris : application à l'étude de
l'infection par le VIH." Ce serait bien d'en savoir un peu plus. J'ai beau me creuser les méninges, je ne vois pas en quoi les cellules souches embryonnaires humaines, et encore moins des animaux chimériques hommes/souris, pourraient aider à comprendre l'infection par le VIH chez l'homme. Pourtant la dernière fois que j'ai vérifié la loi interdisait la recherche sur l'embryon ou les cellules souches embryonnaires humaines sauf s'il est impossible de faire autrement et qu'il y a un but thérapeutique (avant la révision de 2011). Il est évident qu'il y a de meilleurs moyens pour étudier l'infection de cellules par le VIH puisque personne, pas même l'équipe concernée (voir plus bas) n'a publié sur ce sujet. Quant au but thérapeutique...

Sept années d'autorisation pour ça ?
Je m'interroge sur le bien-fondé de cette autorisation délivrée en 2006 et renouvelée en 2010. Ce renouvellement tient certainement aux premiers résultats publiés justifiant ce renouvellement... Hélas rien sur Pubmed (la base de données qui répertorie toutes les publications en biologie-santé), ni sur le site internet du laboratoire. Ah si, pardon, une revue (donc pas un article original mais une compilation du travail des autres) dans Immunology Letters, une publication dont l'importance est mineure. Pour couronner le tout, pas un mot des cellules souches embryonnaires dans cet article. Bref aucun résultat publié, le tout en sept ans. Ce n'est pas un peu léger ?

La recherche sur l'embryon : pourquoi ?

 
Où l'auteur de ce blog tente d'expliquer pourquoi certains veulent être autorisés à travailler sur l'embryon ou les cellules souches embryonnaires humaines sans restriction. Pas sûr que je sois très convaincant...

La question revient de façon lancinante : pourquoi certains scientifiques réclament-ils de pouvoir travailler sur les cellules souches embryonnaires humaines (CSEH) ? J’ai déjà évoqué cette question de façon très technique en 2008 en répondant point par point à un article de Cell Stem Cell. De ce point de vue, je n’ai rien à ajouter ou à retrancher, je ferais exactement la même réponse aujourd’hui.

Et pourtant, il doit y avoir autre chose. Je terminais ainsi mon billet : « Il restera toujours cependant le « on ne peut pas fermer une voie prometteuse ». Toute la question est de savoir si elle est toujours prometteuse… ». Où en est-on cinq ans plus tard ? Trois essais thérapeutiques utilisant des CSEH sont en cours dans le monde, contre plus de 1500 utilisant des cellules souches adultes. Et les cellules iPS sont en passe d’être également utilisées dans un premier essai clinique. Les études sur la reprogrammation (cellules iPS) et la conversion directe (transdifférenciation) se multiplient à une telle vitesse qu’il n’est plus possible de suivre toute la littérature. Gurdon et Yamanaka ont reçu le Prix Nobel de Physiologie-Médecine l’année dernière pour leurs travaux sur la reprogrammation, et la conversion directe est considérée par Ian Wilmut, le père de Dolly, comme l’avenir de la thérapie cellulaire. Alors pourquoi vouloir envers et contre tout travailler sur des CSEH ou l'embryon lui-même ? Il y a sans doute plusieurs réponses détaillées ci-dessous. Elles sont très largement inspirées d’un examen des 48 projets répertoriés par l’agence de biomédecine (à la date du 19 mars 2013).

- Les convaincus. On les connaît très bien, ils ne se cachent pas et revendiquent leurs racines politiques. Ils s’en prennent à tout ce qui ressemble à un argument inspiré par l’éthique chrétienne. Rien ne les fera jamais changer d’avis. Parmi eux un seul chercheur gère 9 des 48 projets.

- Les ambitieux. Pour « faire le buzz » et se trouver dans le club très fermé des gens qui travaillent sur des CSEH en France, certains sont prêts à passer outre les objections éthiques. Nous connaissons tous des chercheurs qui sont très soucieux d’être à la mode. Ceux-là peuvent changer d’avis ; ça tombe bien, la mode est à la reprogrammation et à la conversion directe.

- Les opportunistes. Les temps sont durs et les crédits se font rares. Certains peuvent être tentés par les financements alloués grâce au téléthon qui génère de très importantes sommes d’argent. Pas sûr que cela dure indéfiniment si la crise se prolonge.

- Les projets à l’utilité douteuse. Il s’agit de vérifier des résultats déjà obtenus par d’autres moyens. L’autorisation de ces projets me laisse sans voix…

Et pour finir, il est clair qu’autoriser la recherche sur l’embryon lui-même est inutile vu le petit nombre de projets concernés. Sur les 48 projets, 37 concernent les CSEH et seulement 11 nécessitent ou ont nécessité le recours aux embryons. Et sur ces 11 projets, 7 sont finis. Bref, si l’on en croit ce document, il y a en tout et pour tout 4 projets nécessitant la destruction d’embryons en cours en France. J’y reviendrai plus longuement, mais changer la loi pour quatre projets, ce n’est pas un peu léger ?

Rappel important : travailler avec des CSEH n'implique pas directement la destruction d'embryons car il s'agit de lignées cellulaires établies et propagées sans qu'aucun nouvel embryon ne soit détruit.

Des nouvelles de la transdifférenciation

 
La transdifférenciation, aussi appelée conversion directe, consiste à transformer des cellules différenciées en d’autres cellules différenciées sans passer par l’étape cellule souche non différenciée. Cette technique est utilisée ici pour transformer des fibroblastes très ordinaires en oligodendrocytes, des cellules indispensables au bon fonctionnement du système nerveux.
 
Plusieurs maladies aux conséquences dévastatrices (sclérose en plaque, infirmité motrice cérébrale, leucodystrophie congénitale) sont dues à la disparition d’une classe particulière de cellules qu’on appelle « oligodendrocytes » ; ces cellules sont responsables de la formation d’une gaine autour des cellules nerveuses proprement dites, assurant leur survie et leur fonctionnement correct. Il est très difficile d’isoler les précurseurs de ces cellules et la seule alternative consiste à apprendre à la générer en laboratoire. Pour cela on utilisait jusque là des cellules souches embryonnaires, mais le processus de différenciation était trop complexe au dire des auteurs des articles, ou bien on effectuait des prélèvements suite à des avortements thérapeutiques, une solution guère plus pratique car ces tissus sont rares et ces cellules se divisent peu (sans parler bien sûr des considérations éthiques).

Générer facilement des quantités importantes de ces oligodendrocytes, c’est ce que viennent de faire deux équipes dont les résultats sont publiés dans la revue Nature Biotechnology (ici et là), une petite sœur de Nature. Les deux équipes ont chacune de leur coté réussi à mettre au point des protocoles permettant d’obtenir ces cellules à partir de fibroblastes, autres cellules qui sont elles tout à fait ordinaires et que l’on trouve partout dans le corps. Une fois transplantées chez des souris, ces cellules ont été capables d’assurer leur fonction normale de myélinisation des neurones.

Caveat
Les deux articles montrent comment reprogrammer des fibroblastes embryonnaires de souris ou de rats ; inutile de préciser qu’une telle source tissulaire poserait de graves problèmes éthiques chez l’homme. Cependant cela démontre une fois de plus la possibilité de convertir directement des cellules différenciées en d’autres cellules différenciées sans passer par l’étape cellule souche non différenciée. L’avenir de la thérapie cellulaire est sans doute davantage dans ces découvertes que dans les cellules souches embryonnaires humaines ou même les cellules iPS. Et nul doute qu’on saura bientôt les générer en partant de fibroblastes adultes et non plus embryonnaires.

Essais cliniques : le score est sans appel

La revue Cell Stem Cell a publié en 2012 un article de perspectives de George Daley (Université de Harvard), un des experts mondiaux sur les cellules souches. Sa première figure est reproduite ci-cessous et encore une fois le constat est sans nuance : les essais cliniques utilisant des cellules souches adultes, surtout hématopoïétiques, sont largement en avance sur ceux utilisant des cellules souches embryonnaires. Le score : 1223 à 3 !
 

Essais cliniques utilisant des cellules souches : la France devant le Royaume-Uni

Les NIH américains répertorient tous les essais cliniques prévus ou en cours. On peut ainsi chercher les essais utilisant des cellules souches, embryonnaires ou non et créer des cartes avec le nombre d'essais par pays. J'ai cherché tous les essais utilisant des cellules souches (en cherchant "stem cells") en Europe. Le résultat est édifiant : en France (237) et en Allemagne (305) où les recherches sur l'embryon ou les cellules souches embryonnaires sont très largement interdites, on compte beaucoup plus d'essai qu'au Royaume-Uni (171) où tout est autorisé. Y a-t-il un lien de cause à effet ?

Les cellules souches embryonnaires humaines ignorées par la revue de référence Cell Stem Cell

Si on veut savoir ce qui se passe d’important sur les cellules souches, il faut lire la revue Cell Stem Cell (pour ceux qui savent ce que c'est, elle affiche un facteur d'impact de 25 !). Cette revue est une « petit sœur » de la très prestigieuse revue Cell. C’est donc LA référence en matière de cellules souches. Par curiosité j’ai consulté la table des matières du dernier numéro de la revue, celui d'avril 2013, pensant naïvement y trouver une flopée d’articles sur les recherches faites avec des cellules souches embryonnaires humaines (CSEH), recherches qui doivent absolument être autorisées en France si l’on en croit le gouvernement actuel. Voyons le résultat.

Article 1 : deux lignées de CSEH et une lignée de CiPS

Article 2 : utilisation de CiPS murines pour démontrer qu’elles n’induisent pas de rejet immunitaire en cas de greffe autologue chez la souris

Article 3 : étude sur les cellules souches de la moelle osseuse chez l’homme

Article 4 : étude sur les cellules souches nerveuses de souris

Article 5 : étude sur les cellules souches nerveuses de souris

Article 6 : reprogrammation de cellules adultes de souris

Article 7 : cellules souches embryonnaires de souris

Article 8 : cellules souches embryonnaires de souris

Article 9 : CiPS humaines générées pour modéliser la maladie d’Alzheimer

En conclusion, un seul article a exploité des CSEH ; mais encore faut-il préciser que ce n’est qu’une « lettre » d’un format très court et purement technique. Dans les autres articles, pas un seul qui mentionne des CSEH et encore moins la destruction d’un embryon. Mais sans doutes que ces articles viennent d’équipes chinoises (1), britanniques (1), américaines (4), canadiennes (1), allemandes (1) et japonaises (1) qui n’ont rien compris. Heureusement que les parlementaires socialistes vont pouvoir les éduquer !

Instabilité génétique des cellules souches embryonnaires humaines

Contrairement à ce qu'on entend partout, les cellules iPS ne sont pas plus instables génétiquement que les cellules souches embryonnaires humaines. Et elles ont un avantage majeur !

Un mensonge (non, je ne parle pas du pauvre Cahuzac ; le temps du pardon est venu après ses aveux) tenace pervertit le débat sur les cellules souches embryonnaires humaines (CSEH) : elles seraient parfaites, l'étalon-or de la cellule indifférenciée, la référence absolue, l'outil idéal capable de générer n'importe quel type cellulaire sans aucun problème. Au contraire les cellules iPS seraient bourrées de défauts, remplies d'anomalies et saturées de tares et autres difformités qui les rendraient impropres à la thérapie cellulaire. Aux apôtres de la perfection des CSEH je conseille vivement la lecture d'un brûlot article publié par la revue Nature Reviews Genetics en octobre 2012.

Je cite : "Aucune différence notable n'a été observée dans l'incidence des anomalies chromosomiques entre les CSEH et les cellules iPS : elle est de 12,9% et 12,5% respectivement, sur la base de karyotypes standards dans des méta-analyses de grande ampleur." [No notable differences have been observed in the incidence of chromosomal abnormalities between hESC and hiPSC lines: reported to be 12.9% and 12.5%, respectively, on the basis of standard karyotyping in large-scale meta-analysis].

Voici une petite liste des défauts chromosomiques respectifs des CSEH et des cellules iPS :

Tableau des défauts chromosomiques trouvés dans les CSEH et les cellules iPS. Comme on peut le constater les cellules iPS n'ont rien à envier aux CSEH : on y trouve plutôt moins d'amplifications chromosomiques.

Pour ceux qui auraient encore des doutes je conseille la lecture de deux articles parus en 2012, l'un dans Nature et l'autre dans Cell Stem Cell. Le premier démontre que la plupart des défauts chromosomiques observés dans les cellules iPS sont déjà présents dans les cellules d'origine, ce qui implique que le processus de reprogrammation n'est pas fautif. Le second article propose une nouvelle méthode de reprogrammation qui induit beaucoup moins de défauts chromosomiques que les précédentes.

Maintenant que cette question est réglée, il suffit de rappeler que les cellules iPS ont l'immense avantage de ne pas induire de réponse immunitaire, contrairement aux CSEH, puisqu'elles permettront de réaliser des greffes autologues.

Le Pr Pasdips réclame l’annulation du prix Nobel du Pr Yamanaka

Le célèbre Pr Pasdips du CIRC (Centre International de Recherche sur les Cellules souches embryonnaires) demande l’annulation du prix Nobel du Pr Yamanaka pour sa scandaleuse découverte des cellules iPS ; son travail empêche en effet une recherche sereine et paisible consistant à détruire des embryons pour leur donner un avenir digne d'eux sous la forme de lignées de cellules souches embryonnaires humaines (CSEH). Il rappelle qu’en aucun cas les cellules iPS ne pourront remplacer les CSEH. De plus il accuse le Pr Yamanaka d’avoir prétendu que les CSEH étaient seulement pluripotentes alors qu’elles sont totipotentes. Enfin il rappelle que le Pr Yamanaka a grotesquement prétendu voir l’image de ses filles dans un embryon humain. "Ces déclarations scandaleuses doivent cesser", martèle le Pr Pasdips, "et on doit absolument lui retirer son prix Nobel".
Il réclame dans la foulé la démission du Pr Peschanki de l'I-STEM pour avoir écrit récemment : "Les cellules souches embryonnaires humaines sont sujettes à des instabilités chromosomiques, ce qui pourrait limiter leur utilité clinique", autre déclaration diffamatoire à l'égard des CSEH, alors que seules les cellules iPS présentent des défauts.
Enfin un courageux défenseur des CSEH que les députés feraient bien d'inviter à l'AN pour leur fournir des arguments sérieux !

Cours de biologie mal appris, notions de bases incomprises, 5/20

Mme Anne-Yvonne Le Dain, députée apparentée socialiste, est intervenue jeudi soir à l’AN pour défendre le projet de loi autorisant la recherche sur l’embryon et les cellules souches embryonnaires humaines (CSEH). Elle a très mal potassé son cours… Elle est pourtant présidente de la commission "Enseignement supérieur et recherche" au conseil régional de Languedoc-Roussillon.

Notion de base incomprise : « Cellules souches embryonnaires, formulation désormais courante, vernaculaire, mais grave, qui évoque des cellules totipotentes, celles qui peuvent tout faire, tout devenir : des tissus, des organes, du sang, de la peau, des poumons, du muscle, de l’os, du cerveau, en un mot tout ce qui constitue la chair dont nous sommes façonnés ; et c’est cette totipotence qui est congelée dans l’attente d’un projet parental ». La seule cellule souche totipotente est le zygote après la fécondation : les CSEH sont des cellules pluripotentes et non totipotentes. Dans l’ordre, du moins différencié au plus différencié, on a la cellule totipotente (le zygote), puis les cellules pluripotentes (CSEH, cellules iPS), multipotentes (cellules souches du sang de cordon ou de la moelle osseuse), unipotentes (elles ne donnent qu’un seul type cellulaire) et enfin les cellules différenciées.

Cours mal appris : « Il est désormais avéré qu’aucun matériau biologique de substitution ne permet de remplacer les cellules souches embryonnaires (…) Non, vraiment, les cellules IPS ne peuvent remplacer les cellules souches embryonnaires, ni donc être un refuge politique pour ceux qui ne veulent pas avancer les yeux ouverts. » Vous n’avez pas appris par cœur les citations fournies pendant le cours et vous devrez les recopier dix fois :
Shinya Yamanaka : « Est-ce que les cellules souches embryonnaires représentent véritablement le contrôle idéal ou l'étalon-or pour les cellules iPS ? Je pense que la réponse est probablement non. »
James Thomson : « Quelques soient les méthodes d'analyse, [les cellules iPS] sont les mêmes que les cellules souches embryonnaires (...) Dans quelques années les cellules souches embryonnaires seront considérées comme une bizarrerie historique dans une note de bas de page. »

L'embryon appartiendrait-il au règne minéral ? : « Oui, trois fois oui, nous parlons ici de cellules souches embryonnaires, sur lesquelles il n’y a pas, il n’y a plus de projet parental, nous parlons ici d’un matériau qui ne peut en rien devenir un être vivant s’il reste ce qu’il est : un amas cellulaire au congélateur ! Faut-il le détruire alors qu’il a une valeur scientifique et donc un avenir ? » Pauvre embryon dont la seule valeur serait scientifique, ce qui lui donnerait un avenir, le tout en passant par sa destruction. Déroutant logique… Et je passe sur la notion d’être vivant, car apparemment l’embryon n’en serait pas un ; appartiendrait-il au règne minéral ?

NB : hélas ce n'est pas un poisson d'avril.

Mme la ministre de l’enseignement supérieur et de la recherche critiquerait-elle la justice ?

 
Jeudi soir à l'Assemblée Nationale Mme Fioraso, ministre de l’enseignement supérieur et de la recherche., a longuement parlé  pour "tenir" le micro en attendant la fin des débats à une heure du matin. Il y aurait beaucoup à dire sur cette intervention mais je vais prendre un point particulièrement choquant.

Elle a notamment pris à partie une "association", sans la nommer, qui attaque en justice les décisions d'autorisation de recherche sur l'embryon ou les cellules souches embryonnaires humaines accordées par l'Agence de Biomédecine. Cette "association", tout le monde aura reconnu la Fondation Jérôme Lejeune, a obtenu l'annulation par la justice d'une autorisation accordée par l'Agence de Biomédecine. Cf l'arrêt de la Cour administrative d'appel de Paris du 10 mai 2012.

C'est tout de même fort de café : voilà donc une ministre de la République à la tribune de l'Assemblée Nationale qui s'offusque de ce que la justice puisse dire le droit et contrôler le travail de l'Agence de Biomédecine, grâce aux plaintes de la Fondation Jérôme Lejeune. Ce ne serait pas une remise en cause déguisée d'une décision de justice, Mme la ministre ?

Et je passe sur les insultes gratuites qui suivent cette attaque mais que vous trouverez dans le verbatim : "Jamais les équipes étrangères ne prendront le risque de travailler avec des partenaires à qui sont opposés sans cesse une interdiction ou des procès comme ceux qu’intente une association qui se permet en outre d’envoyer des cartes postales représentant des fœtus, ce qui est parfaitement infâmant et mensonger."

La recherche sur l'embryon humain peut-elle freiner des découvertes ?

 
Où l'on découvre que la recherche sur l'embryon humain a pu freiner James Thomson pour obtenir des cellules iPS chez l'homme. 

Les cellules iPS ont été découvertes par Shinya Yamanaka en 2006. L'article publié dans la revue Cell démontre que Yamanaka ne s'est inspiré que des travaux sur l'embryon de souris. Cela lui permis de découvrir quatre facteurs génétiques permettant de reprogrammer des cellules adultes en cellules souches équivalentes à des cellules embryonnaires. Parmi ces facteurs, le gène C-MYC.

En 2007, l'équipe de Yamanaka a transféré ses résultats à l'homme très simplement en reprenant les quatre facteurs identifiés chez la souris ; les résultats ont été publiés dans un article dans la revue Cell. De son coté, James Thomson, dès la publication du premier article de Yamanaka, a immédiatement tenté de transférer à l'homme les résultats obtenus chez la souris. Mais en se basant sur ses propres résultats obtenus sur les cellules souches embryonnaires humaines (CSEH) il n'a pas voulu utiliser C-MYC dont il pensait qu'il ne marcherait pas ; il a fallu lui trouver un remplaçant, identifié comme LIN28 ; les résultats seront publiés dans la revue Science. Autrement dit, paradoxalement, les recherches de Thomson sur les CSEH lui auront fait perdre du temps car il aurait très bien pu utiliser C-MYC !

Il est une heure du matin : le débat sur le projet de loi autorisant la recherche sur l'embryon a été interrompu et il n'y aura pas de vote mardi prochain ; merci aux députés qui ont permis ce résultat aussi spectaculaire qu'inattendu !

Même scientifiquement la recherche sur l'embryon est inutile

Marc Peschanski (et co-auteurs)

« Les cellules souches embryonnaires humaines sont sujettes à des instabilités chromosomiques, ce qui pourrait limiter leur utilité clinique »
Dans le résumé d’un article paru dans le Journal of Clinical Investigation, février 2012.

Shinya Yamanaka, Prix Nobel de Physiologie-Médecine 2012, découvreur des cellules iPS

« Est-ce que les cellules souches embryonnaires représentent véritablement le contrôle idéal ou l'étalon-or pour les cellules iPS ? Je pense que la réponse est probablement non. Au lieu de cela, les  futures études devraient se concentrer sur la capacité des cellules iPS elles-mêmes à former de nouveaux tissus ou organes (... ). Je crois que la technologie des cellules iPS est maintenant prête pour de nombreuses applications, y compris les thérapies par cellules souches. »

Revue Cell Stem Cell en juin 2012

James Thomson, le premier à isoler des cellules souches embryonnaires humaines en 1998.

« Quelques soient les méthodes d'analyse, [les cellules iPS] sont les mêmes que les cellules souches embryonnaires (...) Dans quelques années les cellules souches embryonnaires seront considérées comme une bizarrerie historique dans une note de bas de page. »

Chambre des Lords britannique en 2008

« Fabriquer des cellules souches embryonnaires humaines est un cauchemar. Même s’il y a quelques centaines de lignées disponibles, cela n’augmente plus beaucoup. Mais nous avons déjà créé des tas et des tas de lignées de cellules iPS, et nous en créerons d’autres dans des proportions très importantes ».

Nature Report Stem Cells, en août 2008

Rudolph Jaenisch, spécialiste mondiale des cellules souches
« Cela démontre que les cellules iPS ont le même potentiel thérapeutique que les cellules souches embryonnaires, sans les problèmes éthiques et pratiques posés par la création de cellules souches embryonnaires. »

Chambre des Lords britannique en 2008

Martin Evans, Prix Nobel de Physiologie-Médecine 2007 pour son travail sur les cellules souches embryonnaires.
« Les cellules iPS seront la solution à long terme. »

Chambre des Lords britannique en 2008

Une bonne nouvelle ?

 
Si seulement La Croix pouvait avoir raison : Recherche sur l’embryon, le texte pourrait ne pas être voté

Encore un effort, chers députés, une victoire législative, ça nous ferait tellement de bien ! Le texte est déposé dans le cadre d'une niche parlementaire et une journée pourrait ne pas suffire à examiner les amendements que l'UMP dépose en grands nombres. On parle de 300, mais pourquoi ne pas en déposer beaucoup plus ? Il n'y a aucune justification scientifique à la recherche sur l'embryon. Voir mes billets précédents !

L'un d'entre nous

 
Initiative à suivre absolument : la pétition "One of us" qui se place à l'échelle européenne afin d'interdire le financement de la recherche sur l'embryon sur des fonds européens. Il faut un million de signatures en Europe d'ici le 1er novembre 2013.

Voici ce qu'on lit sur le site de la pétition :
"Une initiative citoyenne européenne est un mécanisme de démocratie participative permettant à un million de citoyens européens d’obtenir de la Commission européenne qu’elle présente une proposition de nouvelle réglementation communautaire précise (proposition législative) dans un domaine de compétence de l'Union européenne. Si l'initiative est soutenue par au moins un million de citoyens européens, la proposition législative sera alors présentée à la Commission européenne puis au Parlement européen lors d’une audition publique. La Commission doit alors adopter, sous forme d’une communication, une réponse officielle dans laquelle elle présentera l'action qu'elle propose en réponse à l'initiative, ainsi que les raisons motivant l'adoption ou non d'une action. A la suite de l’initiative, la Commission peut alors choisir de présenter une proposition législative. Si elle décide de le faire, la procédure législative normale est alors lancée : sa proposition est présentée au législateur européen et elle entre en vigueur après avoir été discutée et adoptée.

(...)
1. Le premier objectif est d’interdire et de mettre fin au financement des activités qui impliquent la destruction d’embryons humains, en particulier dans les domaines de la recherche.
(...)

2. Le deuxième objectif de l’initiative est d’interdire tout financement public européen

de l’avortement, en particulier via la politique d’aide au développement et de santé publique."

NB : Il s'agit d'un processus très encadré nécessitant de fournir un numéro de papier officiel.

Encore un argument pour justifier la recherche sur l'embryon qui part en fumée

Le seul argument qui reste aux supporteurs des cellules souches embryonnaires humaines se résume à ceci : on a besoin d'une référence pour pouvoir définir une cellule pluripotente.
Yamanaka répond dans un article publié dans la revue Cell Stem Cell en juin 2012 :
"Est-ce que les cellules souches embryonnaires représentent véritablement le contrôle idéal ou l'étalon-or pour les cellules iPS ? Je pense que la réponse est probablement non. Au lieu de cela, les  futures études devraient se concentrer sur la capacité des cellules iPS elles-mêmes à former de nouveaux tissus ou organes (... ). Je crois que la technologie des cellules iPS est maintenant prête pour de nombreuses applications, y compris les thérapies par cellules souches."

[Do ESCs truly represent an ultimate control or gold standard for iPSCs? I think the answer is probably no. Instead, future studies should focus on the capacity of iPSCs themselves to form new tissues or organs (...) I believe that iPSC technology is now ready for many applications, including stem cell therapies]

Mais en 2013 les sénateurs et députés français n'ont bien sûr que faire de l'avis de celui qui allait recevoir un prix Nobel de physiologie-médecine quatre mois plus tard !

La recherche sur les embryons est-elle utile (3) ?

 
Ces citations proviennent de la retranscription d’un débat à la Chambre des Lords britannique en 2008. En France nous avons juste 5 ans de retard !

Thomson :
« Quelques soient les méthodes d'analyse, [les cellules iPS] sont les mêmes que les cellules souches embryonnaires (...) Dans quelques années les cellules souches embryonnaires seront considérées comme une étonnante note de bas de page. »
 [By any means we test them, they [iPS cells] are the same as embryonic stem cells (...) A decade from now embryonic stem cells will be seen as a funny historical footnote].

Jaenisch : 
« Cela démontre que les cellules iPS ont le même potentiel thérapeutique que les cellules souches embryonnaires, sans les problèmes éthiques et pratiques posés par la création de cellules souches embryonnaires. »
[This demonstrates that iPS cells have the same potential for therapy as embryonic stem cells, without the ethical and practical issues raised in creating embryonic stem cell].

Evans :
« Les cellules iPS seront la solution à long terme. »
[iPS cells will be the long-term solution].


Thomson ? Le premier à isoler des cellules souches embryonnaires humaines en 1998.
Jaenisch ? Un spécialiste du clonage thérapeutique.
Evans ? Prix Nobel de Physiologie-Médecine 2007 pour son travail sur les cellules souches embryonnaires.

La recherche sur l'embryon est-elle utile (2) ?

Demandons son avis à James Thomson, qui fut le premier à isoler des cellules souches embryonnaires humaines dans les années 1990 :

« Fabriquer des cellules souches embryonnaires humaines est un cauchemar. Même s’il y a quelques centaines de lignées disponibles, cela n’augmente plus beaucoup. Mais nous avons déjà créé des tas et des tas de lignées de cellules iPS, et nous en créerons d’autres dans des proportions très importantes ».

[Making human ES cells is a pain. Even though there are a few hundred lines out there, it's not increasing that much now. But we've already derived lots and lots of iPS cell lines, and we'll derive very large numbers of them].

Source : Nature Report Stem Cells, en août 2008...

Des avancées avec les cellules souches adultes

 

Pendant que certains réclament de pouvoir utiliser des embryons humains dans leurs laboratoires, la recherche avance avec d’autres types de cellules souches. Voici quelques exemple :

 

- Des cellules de la moelle osseuse pour traiter des infarctus en greffe autologue.

« L’essai BONAMI a inclus 101 patients de moins de 75 ans, hospitalisés pour un premier infarctus du myocarde, grave et récent. L’infarctus est provoqué par l’obstruction des artères qui mènent au coeur et qui ne peuvent plus l’oxygéner correctement. Tous les patients ont été traités par angioplastie. La moitié d’entre eux ont reçu en plus une injection de leurs propres cellules de la moelle osseuse (cellules autologues) pour tenter de réparer la zone du muscle cardiaque lésée lors de l’infarctus. La moelle osseuse a été prélevée, sous anesthésie locale, chez ces patients sur un os du bassin, le 9ème jour après l’infarctus. Les cellules ont été concentrées puis réinjectées directement dans l’artère coronaire.

Résultat : la thérapie cellulaire cardiaque a eu un effet bénéfique sur le muscle cardiaque, 3 mois après l’infarctus. » 

Source : Communiqué de presse de l’INSERM, décembre 2010.

- Des globules rouges générées à partir des cellules de la moelle osseuse d’un donneur sont réinjectées chez ce même donneur (greffe autologue). Espoir : contourner le manque de donneurs de sang.

« Pour la première fois chez l'Homme, des chercheurs de l'Unité mixte de recherche 938 Inserm-UPMC et de l'AP-HP, en collaboration avec l'unité d’Ingénierie et de Thérapie Cellulaire de l'EFS, ont réussi à injecter à un donneur humain des globules rouges cultivés (GRc) créés à partir de ses propres cellules souches hématopoïétiques humaines (CSH). Dans un contexte où les besoins en sang ne cessent de croître et où le nombre de donneurs diminue, les résultats de cette étude menée par Luc Douay dans l'unité mixte de recherche Inserm-UPMC, représentent l’espoir qu’un jour les patients ayant besoin d’une transfusion sanguine deviennent leurs propres donneurs. » 

Source : Communiqué de presse de l’INSERM, septembre 2011.

- Des cellules de foie malades sont dédifférenciées en cellules iPS, génétiquement corrigées, puis redifférenciées en cellules de foie.

« Dans le cadre d’un projet mené par des équipes de l’université de Cambridge et du Sanger Institute, en collaboration avec une équipe de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, des chercheurs montrent pour la première fois que des cellules souches adultes appelées iPS (1), produites à partir de cellules de patients atteints d’une maladie du foie, peuvent être génétiquement corrigées puis différenciées en cellules hépatiques pour participer à une régénération du foie dans un modèle animal. Ces travaux, publiés le 12 octobre sur le site de la revue Nature, constituent une preuve de concept majeure pour envisager le recours futur à ces cellules souches chez l’Homme, en vue d’une thérapie génique. » Source : Communiqué de presse de l’INSERM, octobre 2011.

- Des cellules de la moelle osseuse et des biomatériaux pour réduire les fractures.

« 50% des fractures ne cicatrisent pas seules et ont besoin d’une reconstruction osseuse chirurgicale, ce qui représente un million de patients en Europe. Le projet REBORNE (Régénération des défauts osseux utilisant de nouvelles approches d’ingénierie biomédicale) financé par la Commission Européenne et coordonné par l’Inserm, vient d’obtenir l’accord de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé pour débuter un essai clinique en chirurgie orthopédique visant à réparer les os à partir de cellules souches adultes, combinées à un biomatériau. L’essai clinique se déroulera en France dans le CHU de Créteil et le CHRU de Tours avec la collaboration de l’Etablissement Français du Sang. » 

Source : Communique de presse de l’INSERM, janvier 2013.

Et ça c’est juste en France. On continue avec l’Europe et le monde ou on a compris l’idée générale ?

La recherche sur l’embryon est-elle utile (1) ?

 
« Les cellules souches embryonnaires humaines sont sujettes à des instabilités chromosomiques, ce qui pourrait limiter leur utilité clinique » [hESCs are prone to genomic instability, which could limit their clinical utility] . C’est signé entre autre Marc Peschanski, dans le Journal of Clinical Investigation, en février 2012. Et ils veulent disposer d’embryons pour faire quoi, au juste ?

L’autorisation proposée dans le nouveau projet de loi implique la destruction directe d’embryons. Est-ce vraiment nécessaire ?

Une réponse impliquant directement la France peut être trouvée dans trois articles tous sortis d’I-STEM, le laboratoire financé en grande partie par le Téléthon et fer de lance du mouvement qui réclame la permission d’utiliser des embryons pour faire de la recherche. Les deux premiers sont parus dans les revues prestigieuses que sont The Lancet et les Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Ces articles décrivent pour la première fois la création de peau, puis de cellules pigmentées de la peau, à partir de cellules souches embryonnaires humaines (CSEH) ; on peut donc espérer à l’avenir générer des peaux de pigmentations différentes adaptées à des patients de couleur de peau très différentes. Les deux articles sortent d’I-STEM, le laboratoire français où travaillent Peschanski et d'autres fervents supporteurs de l’utilisation des embryons pour créer de nouveaux outils de recherche. Ils sont systématiquement exploités pour justifier la recherche à partir des CSEH et la nécessité de pouvoir utiliser des embryons.

Ces articles datent de 2009 et 2011. On pourrait penser qu’ils ont utilisé les derniers outils disponibles pour ces recherches. Mais il n’en est rien : dans les deux cas les lignées cellulaires utilisées (H9 et SA01) datent des années 90. Autrement dit la loi actuelle ne les a pas empêché de travailler et on voit mal ce que pourrait apporter la permission de détruire des embryons dans ce cadre. Mieux encore : le dernier article a également exploité une lignée de cellules iPS qui a donné les mêmes résultats que les lignées de CSEH. Or les cellules iPS ont l’avantage majeur de pouvoir être dérivées d’un patient et donc de ne pas présenter de risque de rejet.

Mais le plus grave se trouve dans le troisième article paru dans la toute aussi prestigieuse revue The Journal of Clinical Investigation en février 2012. Les chercheurs d’I-STEM ont cherché à générer des neurones à partir de lignées de CSEH. Cette fois de nombreuses lignées ont été exploitées en plus des traditionnelles H1, H9 et SA01 créées dans les années 90. Le résultat de cette recherche démontre que lors de la différenciation en neurones les cellules développent un grave défaut chromosomique avec la translocation d’une partie du chromosome 1 sur un autre chromosome ; ce défaut chromosomique est associé à differentes formes de tumeurs. Ceci était vrai pour les six lignées de CSEH et la lignée de cellules iPS testées. Ce protocole donne donc des cellules absolument impossible à exploiter dans un but thérapeutique. Et cette étude démontre de façon spectaculaire l’absence d’intérêt fondamental des CSEH : elles se comportent exactement comme les cellules iPS et présentent exactement les mêmes défauts. Même si ce protocole peut sûrement être amélioré pour éviter cette translocation, il est clair que l’utilisation directe de cellules iPS serait tout aussi approprié.

En bref, à I-STEM on utilise des lignées de CSEH établies depuis longtemps, on les différencie en neurones et on se rend compte qu’on génère des instabilités chromosomiques les rendant impropre à une utilisation clinique. En quoi la destruction des embryons changera quoique ce soit, mystère…

Les différents types de cellules souches

 

Après le vote du Sénat, l’Assemblée pourrait voter un texte de loi supprimant la quasi-totalité des garde-fous posés par les lois de bioéthique pécédentes. En particulier ce texte permettrait l’utilisation d’embryons « surnuméraires » pour la recherche.

Dans ce contexte il est indispensable de faire le point sur les techniques en cours de développement pour la thérapie cellulaire. Faut-il le rappeler, l’avenir de la recherche biomédicale dépend notamment de la thérapie cellulaire, outil révolutionnaire qui permettrait de guérir un grand nombre de maladies en remplaçant les cellules malades par des cellules saines, en associant ou non une étape de thérapie génique. Ces thérapies sont déjà régulièrement utilisées en partant de cellules souches non embryonnaires.

- Les cellules souches adultes comme celles de la moelle osseuse ou de la peau et par extension les cellules souches du sang de cordon ombilical, mais aussi celles que l’on trouve dans le lait maternel etc. Elles servent déjà en routine en clinique surtout en ce qui concerne les cellules souches de la moelle osseuse permettant de traiter des leucémies ou des anémies, ou celles de la peau pour les greffes de grands brûlés.

- Les cellules reprogrammées, dites cellules iPS (induced pluripotent stem cells). Découvertes par Yamanaka, le premier essai clinique a été annoncé au Japon moins de sept ans après l’article original de 2006. Rappelons que Yamanaka a reçu le prix Nobel de Physiologie-Médecine en 2012 pour cette découverte.

- Les cellules transdifférenciées. On en parle moins, mais c’est pourtant sans doute l’avenir de la thérapie cellulaire. C'est en tout l'avis de Ian Wilmut, le père de Dolly, premier mammifère cloné. Le principe est de transformer une cellule différenciée en une autre cellule différenciée sans passer par la case cellule souche. C’est un avantage majeur car on évite ainsi tous les riques de cancer liées aux cellules souches.

- Les lignées de cellules souches embryonnaires déjà établies. Elles ont été dérivées à la fin des années 90 à partir d’embryons. Ce sont par exemple toutes les lignées autorisées aux Etats-Unis sous la présidence de George Bush.

- Les cellules d’origine fœtales. Elles sont prélevées sur des fœtus suite à un avortement thérapeutique. Actuellement des essais cliniques sont en cours en utilisant des cellules nerveuses.

- Dérivation de nouvelles lignées de cellules souches embryonnaires. Elles supposent la plupart du temps* la destruction d’embryons, qu’il soient « surnuméraires » ou créées directement pour la recherche. Le premier essai clinique lancé par Geron a été abandonné et Geron ne pratique plus aujourd’hui ce type d’expérience. Mais d’autres essais ont été lancés depuis.

Vous l’aurez compris on va du plus éthique à la destruction directe des embryons.

* On peut en théorie ne prélever qu’une cellule et avoir un embryon encore implantable ; c’est ce qu’on fait lors du diagnostic préimplantatoire. Mais il est peu probable que c’est ce que feront les chercheurs. Ce pourrait cependant être une solution de moindre mal.

Journée mondiale de la trisomie 21

C'est tragique mais au rythme où vont les choses cette journée n'aura bientôt plus aucun sens. Alors n'hésitez pas à visiter le site de la Fondation Jérôme Lejeune et à la soutenir tant qu'il est encore temps.

Un pape pour notre époque

 Éditorial de Nature, le 19 mars 2013. Si tout n'est pas parfait (j'ai omis certains passages, notamment une critique de l'opposition de l'Église à la promotion du préservatif) une telle ouverture et un tel hommage au travail de l'Église de la part de Nature est une excellente surprise.

"Que vous soyez croyant ou non, il est difficile de ne pas aimer cet homme. Quelques jours après l’apparition de la fumée blanche au-dessus du toit de la chapelle Sixtine au Vatican, le monde en a appris un peu plus sur Jorge Mario Bergoglio élu pape sous François Ier. Le premier pape d'Amérique latine, archevêque de Buenos Aires (…) renonça à une grande maison pour un petit appartement, préféra prendre le bus que d'utiliser un chauffeur, et se consacra à un travail pastoral dans les bidonvilles. L'affable pape François a déjà séduit le public avec son humilité désarmante, son flair évident pour les improvisations et son humour. Il est clair que la papauté de François marque une rupture avec le passé, un style nouveau et rafraîchissant, et une ambition de mettre l'accent sur la justice sociale. «Que je voudrais une Eglise pauvre et pour les pauvres!".
Nous avons également appris que l'homme a obtenu son premier diplôme en chimie, puis d’autres en philosophie et en théologie, et qu'il a enseigné la littérature et la psychologie à l'université. Cette éducation très diversifiée et cette humilité ne sont pas vraiment une surprise car Bergoglio est le premier pape jésuite. Les jésuites, le plus grand ordre dans l'Eglise catholique, sont son élite intellectuelle et sont connus pour leur indépendance d'esprit. (…) Ils ont longtemps travaillé en tant que missionnaires, et sont connus pour la création et la gestion de certaines des meilleures écoles et universités du monde. De nombreux jésuites sont également des scientifiques.
Nous savons peu de choses des opinions de Bergoglio sur les questions scientifiques (…). Les très nombreux scientifiques parmi les 1,2 milliards de baptisés catholiques aimerait en savoir plus. (…) Mais ce qui est clair, c'est que, contrairement à une idée reçue, l'Eglise catholique moderne est une amie de la science et le pape François continuera sans aucun doute, et peut-être approfondira, cette tradition. Le fort soutien de l'Eglise pour l'évolution darwinienne, par exemple, contraste fortement avec une croyance au créationisme anti-scientifique de nombreux évangélistes et législateurs américains - un concept que le pape Benoît XVI a considéré à juste titre en 2007 comme «absurde». Les prêtres nous ont aussi donné la génétique mendélienne [le père abbé Gregor Mendel] et ont contribué à la théorie du Big Bang [l’abbé Georges Lemaître].
En outre, les papes récents ont considérablement accru leurs efforts pour engager un dialogue avec les scientifiques sur de nombreuses questions, depuis la recherche sur les cellules souches embryonnaires et les cultures génétiquement modifiées jusqu’à la fécondation in vitro, l'avortement et l'euthanasie - et ce dialogue sera encore plus important à l'avenir avec l'avancement des neurosciences et de la génétique, y compris le dépistage prénatal. Les scientifiques qui ont pris part à ces discussions parlent de débats constructifs qui suscitent la réflexion, et d’une Eglise ouverte aux idées et dont l’enseignement change souvent suite à ces débats. (…)
Si ses enseignements peuvent être modifiés, l'Eglise ne fera aucun compromis sur ses dogmes centraux, tels que le caractère sacré de la vie humaine et le fait que la vie commence dès la conception. Cependant la science et la foi peuvent apporter des visions du monde complémentaires, et les progrès scientifiques peuvent questionner la justification des enseignements ecclésiastiques ; réciproquement la foi peut souvent apporter les dimensions indispensables de l'éthique et de la justice sociale face aux progrès de la science et à leur impact sur la société. Les affrontements sont inévitables entre des gens de croyances différentes, mais la science comme la religion bénéficieront de la construction de ponts pour surmonter les divisions. Comment le Pape François répondra aux questions où science et religion se rencontrent sera un critère important."

Les textes entre crochets sont des ajouts personnels.