Qui est le Dr Shinya Yamanaka ?

Suite au prix Nobel de Physiologie-Médecine décerné ce matin à Gurdon et Yamanaka pour la découverte de la reprogrammation cellulaire je ne résiste pas à replacer un billet écrit le 26 septembre 2008...

Shinya Yamanaka est l'auteur principal du premier article rapportant la reprogrammation de cellules adultes en cellules souches pluripotentes (cellules iPS). Mais comment est-il venu à s'intéresser aux cellules souches ? Un article du New York Times de 2007 rapporte cette anecdote devenue célèbre.
Yamanaka passa voir un jour un ami dans une clinique. Celui-ci lui montra un embryon humain obtenu par fécondation in vitro au microscope. Voici sa réaction :
"When I saw the embryo, I suddenly realized there was such a small difference between it and my daughters,” said Dr. Yamanaka, 45, a father of two and now a professor at the Institute for Integrated Cell-Material Sciences at Kyoto University. “I thought, we can’t keep destroying embryos for our research. There must be another way."
"Quand j'ai vu l'embryon, j'ai soudain réalisé la très faible différence qu'il y avait entre lui et mes filles [Yamanaka a deux filles]. J'ai pensé qu'on ne pouvait pas continuer à détruire des embryons pour nos recherches. Il devait y avoir une autre solution".
On connaît la suite... Même dans la revue Science on parle d'un possible prix Nobel.

Développement du visage humain

Si vous vous demandez comment se forme le visage humain au cours du développement embryonnaire, regardez cette animation créée à partir d'échographies réalisées entre 1 et 3 mois après la conception. Étonnant !
Trouvé ici.

Après la trachée, une veine à base de cellules souches

Des cellules souches de la moelle osseuse d'une fille de dix ans ont été utilisées pour reconstituer une veine de 9 cm. Celle-ci lui a ensuite été greffée pour réaliser un pontage de la veine porte qui transporte le sang entre les organes du tube digestif et le foie. Une approche similaire pourrait être utilisée pour des pontages cardiaques. Cet exploit a été réalisé par une équipe suédoise et publié hier dans The Lancet ; dans ce même pays une autre équipe avait réalisé il y a quelques mois la même opération afin de reconstituer une trachée. Dans un cas comme dans l'autre cela permet d'éviter le rejet du greffon, le système immunitaire ne risquant d'identifier ces cellules comme étrangères à l'organisme. Il est urgent d'investir dans ces recherches et ce type d'approche car manifestement la France est en train de prendre un retard important dans ce domaine. Et devinez quoi, il s'agit de cellules souches non embryonnaires bien sûr...

Séquençage du génome : du très dangereux au très bon

Il a fallu plus de dix ans et des millions de dollars pour obtenir la première séquence d'un génome humain qui fut publiée en 2003. Moins de dix ans plus tard il faut quelques jours ou semaines et quelques milliers d'euro pour obtenir la séquence du génome de n'importe qui. Et de nouvelles technologies sont développées tous les jours pour lire l'ADN encore plus vite avec moins d'argent et en faisant moins d'erreurs de lecture. Bref on assiste à une lente mais inexorable montée en puissance d'un nouvel outil de diagnostic permettant de prédire le risque d'apparition d'une maladie avec une assez bonne, voire très bonne ou parfaite, fiabilité. J'utiliserai deux exemples pour illustrer les risques et les bénéfices de ce nouvel outil.

Commençons par les risques. Nous avons tous entendu parler de cette publication parue le 6 juin dans Science Translational Medicine à propos du premier séquençage d'un génome fœtal. C'est un exploit technique indéniable qui a nécessité de séquencer à la fois le génome du père, celui de la mère et celui du fœtus dont l'ADN est retrouvé dans le sang de la mère en très faible quantité. Un avantage non négligeable de cette technique est qu'il suffira d'une simple prise de sang sans aucun risque pour l'enfant. Mais le danger viendra après quand on pourra prédire avec un grand degré de certitude le risque qu'aura l'enfant de développer l'une des trois mille maladies génétiques identifiées à l'heure actuelle... Je vous laisse imaginer ce qui se passera quand on sait le sort réserver aux fœtus chez qui on détecte une trisomie 21. Sans même parler de traits beaucoup plus ordinaires comme la couleur des yeux ou de la peau même si on ne sait pas aujourd'hui les prédire avec certitude.

Une utilisation certainement moins controversée de cette technique de séquençage complet du génome d'une personne donnée est proposée dans un article publié le 10 juin dans Nature. Il s'agit cette fois de séquencer l'ADN trouvé spécifiquement dans un tumeur suite à un cancer. Il s'agit en l'occurrence d'un cancer du sein mais la même méthode peut être appliquée à n'importe quel cancer. Les chercheurs ont pu corréler des mutations détectées spécifiquement dans les tumeurs et la réponse des patients correspondants à un traitement donné. Il s'agit donc cette fois d'une avancée indéniable pouvant grandement faciliter le choix d'une thérapie adaptée à un patient.

Des rats paralysés remarchent : une thérapie sans cellules souches

Et si on essayait d'autres solutions que les thérapies à base de cellules souches ? Faire repousser des neurones après une section de la moelle épinière chez des patients serait un exploit médical extraordinaire et de nombreuses équipes de recherche essayent d'atteindre ce résultat en utilisant des cellules souches. C'était par exemple la démarche de Geron avec le premier essai clinique à base de cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) autorisé, essai abandonné depuis.

Des équipes suisses des universités de Zurich et Lausanne viennent de faire la une des journaux en s'approchant de cet exploit sans utiliser de cellules souches. L'article a été publié récemment dans Science. Après avoir sectionné la moelle épinière de rats devenus alors complètement paralysés, ils ont utilisés une combinaison de molécules pharmaceutiques, chocs électriques et robot d'assistance à la rééducation. L'utilisation d'un seul ou deux éléments seulement ne donne que de piètres résultats. Mais l'exploitation simultanée des trois approches permet d'obtenir des résultats très encourageants. Les chercheurs ont attendus une semaine avant de commencer à traiter les rats. Au bout de plusieurs semaines de traitement et de rééducation les rats étaient capables de marcher et de franchir de petits obstacles comme on peut le voir dans ce film. Certes les rats ne sont pas encore capables de marcher seuls mais après une section de la moelle épinière les neurones moteurs relayant les instructions du cerveaux n'existent plus. Le fait de pouvoir à nouveau bouger les pattes démontre que certains neurones ont été capables de rétablir des connexions entre le cerveau et les membres.

Bref, c'est un spectaculaire exemple de ce que je rapportais dans mon billet précédent à propos du changement d'avis de MJ Fox : à force de se concentrer uniquement sur les cellules souches, et de préférence sur les CSEh, on risque de passer à coté de solutions thérapeutiques au moins aussi prometteuses.

Cellules souches embryonnaires ? Même Michael J Fox n'y croit plus

Michael J Fox est un acteur américain célèbre pour son rôle dans la trilogie de Retour vers le futur ou la série Spin City. Aujourd'hui il est surtout célèbre pour sa fondation qui lutte contre la maladie de Parkinson, maladie dont il est lui-même atteint depuis l'âge de 30 ans. Cette fondation est très connue aux États-Unis ; lancée en 2000 elle a distribué plus de 280 millions de dollars pour la recherche sur la maladie de Parkinson. C'est aussi un fervent supporteur de la recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines (CSEH). Je devrais dire "c'était" car dans un retournement spectaculaire de situation il vient de déclarer que les perspectives de guérison en utilisant les CSEH étaient trop lointaines : "Il y a eu des problèmes avec les cellules souches au fil du temps. La solution pourrait venir de la recherche sur les cellules souches mais il est plus que probable qu'elle viendra d'une autre source." ["There have been some issues with stem cells, some problems along the way. An answer may come from stem cell research but it's more than likely to come from another area." Entretien avec la chaîne ABC News].
Il n'a pas changé d'avis pour des raisons éthiques, mais pour des raisons pragmatiques : il ne croit tout simplement plus aux promesses thérapeutiques des CSEH. Les principales difficultés évoquées sont d'obtenir une intégration correcte des cellules transplantées et d'avoir des cellules qui pourraient être utilisées chez tous les patients. Et chez nous, non seulement nous allons faire une faute morale en autorisant la recherche utilisant les CSEH, mais aussi  une faute scientifique en consacrant de l'argent et du temps à une solution qui vient d'être abandonnée par un de ses plus fervents supporteurs...

Première thérapie à base de cellules souches...

...et devinez quoi ? Il s'agit de cellules souches adultes de la moelle osseuse. Une petite entreprise de biotechnologie canadienne, Osiris Therapeutics, a vu son médicaments appelé (en anglais) le Prochymal validé. Ce nouveau traitement peut être administré aux enfants qui vont subir une greffe de moelle osseuse afin de diminuer les risques de complications du fait de cette greffe lorsque le système immunitaire du donneur n'est pas suffisamment proche de celui de l'hôte.
Le traitement est issu de cultures de cellules souches mésenchymateuses extraites de greffons de moelle osseuse prélevés chez de jeunes individus en bonne santé. Un seul don de moelle osseuse permet d'obtenir jusqu'à 10 000 doses de Prochymal. Ce n'est pas une molécule miracle car son efficacité est très partielle et Sanofi qui détient les droits du Prochymal en dehors de l'Amérique du Nord avait arrêté de travailler dessus en février. Mais ce retournement de situation pourrait bien relancer l'intérêt pour ce type d'approche.
 En attendant, s'il existait déjà un usage pour les cellules souches adultes en médecine bien sûr, le premier traitement à base de cellules souches légalement approuvé dans un pays industrialisé a été fabriqué avec des cellules souches adultes. Il ne s'agit plus de cellules et d'une procédure médicale mais d'un médicament qui peut être acheté en pharmacie. C'est donc bien une première importante pour les thérapies basées sur les cellules souches.
Source : un article du New York Times.

A-t-on vraiment besoin du clonage ou des cellules souches embryonnaires humaines quand même un petit ver de terre vient à notre aide ?

Il y a plusieurs méthodes permettant d'obtenir des types cellulaires de toute sorte : isoler des cellules souches, reprogrammer des cellules (cellules iPS) ou bien les "transdifférencier" (cellules iD) c'est-à-dire les forcer à adopter un nouveau destin sans passer par la case cellule souche. Cette dernière possibilité a été évoquée à plusieurs reprises sur ce blog et je l'avais choisie comme découverte de l'année en 2010. Toutes ces méthodes passent par une étape de culture cellulaire où on fait pousser des cellules dans des milieux artificiels en dehors de l'organisme d'origine. Peut-on observer des événements de transdifférenciation dans un animal vivant ?
Un article récent d'une équipe française de l'IGBMC paru dans PNAS (revue de l'académie des sciences américaine) vient de montrer que chez le nématode C. elegans on peut suivre en direct un tel événement avec la transformation naturelle au cours du développement d'une cellule épithéliale du rectum en neurone. Ils sont réussi à isoler plusieurs facteurs génétiques contrôlant cette transformation et là, surprise ! Ils ont trouvé qu'une combinaison de quatre facteurs de transcription permet cette transdifférenciation ; mieux encore, ces quatre facteurs font partie de ceux qui ont été identifiés comme essentiels pour avoir des cellules souches chez les mammifères.
Pourquoi est-ce important ? D'abord c'est la première fois qu'on observe et dissèque génétiquement un événement de transdifférenciation in vivo dans un organisme pluricellulaire. Deuxièmement cela démontre une conservation des mécanismes utilisés par la nature pour contrôler le destin des cellules, d'un petit ver d'un millimètre de long qui n'est composé que de 959 cellules à l'homme et ses milliards de cellules. Autrement dit il est possible qu'on ait déjà en main la plupart des outils pour reprogrammer ou transdifférencier des cellules.
Je repose donc la question mise en titre : A-t-on vraiment encore besoin du clonage ou des cellules souches embryonnaires humaines quand même un petit ver de terre vient à notre aide ?

Redémarrage en douceur

Suite au vote de la nouvelle loi de bioéthique j'avais peu à peu abandonné ce blog considérant que l'essentiel était fait pour un moment. Mais l'élection de dimanche change la donne. Si l'on en croit les media le mois d'août permettra de faire voter l'autorisation de la recherche sur l'embryon avec d'autres réformes telles que l'autorisation de l'euthanasie. Il faut donc reprendre du service avant qu'il ne soit trop tard.

J'en profite pour poster un billet écrit mais jamais publié. Il est un peu technique et revient sur une annonce faite en novembre 2009 avec conférence de presse et articles dans tous les journaux (français, les autres étaient indifférents) : les cellules souches embryonnaires humaines (CSEH) permettraient de synthétiser de la peau humaine pour traiter les grand brûlés. C'était LA preuve qu'il fallait faire des recherches sur les CSEH et autoriser la recherche sur l'embryon. J'avais déjà montré que toutes les expériences rapportées dans cet article avait été réalisées sur de "vieilles" lignées de CSEH isolées depuis longtemps ; autoriser la recherche sur l'embryon n'aurait donc rien changé.

Je m'intéresse cette fois-ci à l'impact qu'a eu cet article. Il est paru le 21 novembre 2009 dans le Lancet. Plus de deux ans se sont écoulés donc on peut mesurer son facteur d'impact, c'est-à-dire le nombre de fois où il a été cité en deux ans. C'est la mesure couramment utilisée pour mesurer l'importance d'un article. L'outil Web of Knowledge indique 29 citations mais n'en montre que 28 (la 29e n'est pas répertoriée). Sur ces 28 publications 4 sont de 2012 donc ne doivent pas être comptées dans l'impact à deux ans. J'ai laissé les publications de décembre 2011 citant cet article. Reste donc 24 citations en deux ans. Le facteur d'impact du Lancet s'établit à 33,6 (on ne connait pas encore son facteur d'impact pour la période 2010-2011 donc j'ai pris celui de 2009-2010 ; mais il augmente depuis cinq ans dont on peut penser que l'écart sera encore plus grand). Autrement dit cet article a été nettement moins cité que les autres publications du même journal. D'autre part on enlève souvent les auto-citations (celles faites par les mêmes auteurs que celui de l'article cité) pour vraiment mesurer l'importance d'un papier. J'en ai compter 8. Cet article "révolutionnaire" a donc été cité seulement 16 fois par d'autres chercheurs en 2 ans. Pour comparaison l'article de Yamanaka sur les cellules souches induites avait été cité plus de 250 fois deux ans après sa publication. Voilà un article qui a vraiment révolutionné la biologie cellulaire.