Bientôt de nouveaux remèdes contre le palu ?

Le paludisme, ou malaria, est provoqué par un parasite appelé Plasmodium falciparum qui se reproduit dans les hématies (globules rouges). Il est transmis par des piqûres d'insectes, en l'occurrence l'Anophèle femelle. Cette infection parasitaire est la plus fréquente au monde et cause la mort de un à trois millions de personnes chaque année, principalement en Afrique et surtout des enfants de moins de 5 ans. De plus toute personne affectée subit des crises de palu tout au long de sa vie lorsque la première infection n'a pas été traitée.
La lutte contre le paludisme se fait soit en essayant d'éradiquer le moustique porteur du parasite, soit en traitant les malades. Malheureusement, certaines souches de Plasmodium sont devenues résistantes à de nombreux traitements qui incluent la chloroquine et la quinine.

Comment marchent ces traitements ?
En se logeant dans les hématies, Plasmodium dégrade l'hémoglobine dont il se sert comme source de nourriture. Mais le fer piégé dans le noyau "hème" de cette protéine est toxique pour lui et il doit donc le convertir en une forme non toxique et fait cela dans sa vacuole digestive qui est acide. Les drogues classiques neutralisent le pH acide de la vacuole digestive et empêchent ainsi cette détoxification du fer par le parasite qui finit par mourir. Mais celui-ci peut développer des mécanismes de résistances en empêchant ces drogues d'atteindre leur vacuole digestive.

Le T3.5, une molécule à double action
C'est en recherchant des molécules qui supprimeraient cette résistance aux drogues classiques que des chercheurs américains de l'Université de Portland (Kelly et al, Nature) sont tombés sur une molécule de la famille des acridones et appelée T3.5 [3-chloro-6-(2-diethylamino-ethoxy)-10-(2-diethylamino-ethyl)- acridone pour être plus précis]. Cerise sur le gâteau, ils se sont aperçus que le T3.5 est également capable d'agir directement contre Plasmodium en le tuant. Des études préliminaires menées sur des souris parasitées par différentes espèces de Plasmodium et traitées à la T3.5 ont montré une absence de toxicité de cette molécule pour les souris, tout en réduisant considérablement voire éliminant totalement les parasites présents.

Le FR235222, un peptide produit par des champignons filamenteux
Une équipe française (Bougdour et al, JEM) a quant à elle utilisé une approche très différente, et identifié une molécule qui pourrait cibler non seulement Plasmodium, mais aussi Toxoplasma, qui sont tous les deux des Protozoaires, c'est-à-dire des organismes unicellulaires. Une des façons de les cibler simultanément est de viser le profil d'expression de leurs gènes. Pour cela, on s'intéresse notamment aux modifications épigénétiques de l'ADN par des protéines appelées HDAC, et à leur contrôle, grâce à des molécules qui vont modifier l'activité des HDAC. Parmi celles-ci, les chercheurs se sont intéressés à un petit peptide appelé FR235222, issu d'un champignon du genre Acremonium. L'ajout de ce peptide dans une culture de parasites permet de limiter leur prolifération, voire de les éliminer. Contrairement au T3.5, le FR235222 n'a pas encore été testé in vivo dans des souris infestées par Plasmodium ou Toxoplasma.

LRIM1 et APL1C, deux protéines de l'Anophèle contre Plasmodium
Pour finir, nous nous tournerons vers une étude plus fondamentale mais qui concerne toujours le paludisme. Plasmodium étant transmis par le moustique Anophèle, une équipe britannique (Povelones et al, Science) s'est penchée sur les possibles mécanismes de lutte anti-Plasmodium chez l'Anophèle. Ils ont identifié deux protéines, LRIM1 et APL1C qui peuvent se lier à une troisième protéine appelée TEP1 et l'activer, la rendant capable de cibler Plasmodium et d'induire sa destruction. TEP1 ressemble elle-même beaucoup à un élément du système du complément qui est impliqué dans l'immunité chez les Mammifères et chez l'homme. C'est donc une cascade d'activation du système immunitaire inné que ces chercheurs ont découverte chez l'Anophèle.

Sources
Articles
Kelly et al, Nature, AOP, doi:10.1038/nature07937
Bougdour et al, JEM, AOP, doi:10.1084/jem.20082826
Povelones et al, Science, 324, 258 - 261

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